Lý Nam Đế tên thật là Lý Bí hoặc Lý Bôn. Ông sinh năm 503 tại Thái Nguyên. Từ nhỏ, Lý Bí đã tỏ ra là một cậu bé thông minh. Khi lên 5 tuổi thì cha mất, đến 7 tuổi thì mẹ qua đời. Ông được người chú ruột đem về nuôi. Một hôm, có một thiền sư đi ngang qua nhà, thấy Lý Bí thông minh thì xin người chú đem Lý Bí về chùa nuôi dạy. Nhờ sự yêu thương dạy dỗ của vị thiền sư, khi lớn lên Lý Bí trở thành một chàng thanh niên văn võ song toàn, và được mọi người nể phục.
Thứ sử Giao Châu (lãnh địa gồm Bắc Bộ và Bắc Trung Bộ của Việt Nam ngày nay và một phần đất Quảng Đông và Quảng Tây của Trung Quốc) của Nhà Lương là Tiêu Tư thấy Lý Bí có tài nên mời ra làm quan. Trong thời gian làm quan, ông thấy các quan lại Nhà Lương thường xuyên hà hiếp dân lành nên bất bình bỏ về quê chiêu binh mãi mã chống lại sự cai trị hà khắc của Nhà Lương.
Lý Bí tài giỏi nên được nhiều người thuận theo. Ông tìm cách liên kết các châu lân cận để cùng nhau chống lại Tiêu Tư. Cuối năm 541, Lý Bí chính thức khởi binh chống Nhà Lương, thế tiến công rất mạnh. Tiêu Tư thấy không chống nổi quân Lý Bí nên chạy trốn về Quảng Châu. Quân của Lý Bí tiến chiếm lấy thành Long Biên (kinh đô nhà Tiền Lý, gần Bắc Ninh ngày nay).
Tháng Giêng năm 544, Lý Bí xưng vương lấy hiệu là Lý Nam Đế, đặt tên nước là Vạn Xuân, với mong muốn xã tắc được truyền đến muôn đời.
Tháng 5 năm 545, Nhà Lương mang đại quân sang xâm chiếm nước ta. Lý Bí bị thua nhiều trận đành phải rút lui về động Khuất Lão tử thủ (ngày nay thuộc xã Văn Lương, huyện Tam Nông, tỉnh Phú Thọ).
Cầm cự được tới năm 548, Lý Nam Đế ở động Khuất Lão lâu ngày bị nhiễm bịnh và qua đời. Vua Lý Nam Đế trị vì được 5 năm (543-548), hưởng thọ 46 tuổi.
Lý Nam Đế là vị vua đầu tiên của nước ta. Ông lập một triều đình riêng với các cấp bậc quan văn võ và cơ cấu luật lệ xác định quyền lực tập trung của triều đình.